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即将在中国上市的瑞格非尼真的能延长结直肠癌

http://www.baidu.com/    46天前发布

  

  结直肠癌(CRC)是继肺癌和乳腺癌之后第三大常见肿瘤,虽然手术潜在可治愈,但仍有超过40%的CRC患者出现远处转移(mCRC),需要全身治疗。过去20年里,随着化疗和单克隆抗体贝伐单抗和西妥昔单抗的应用,mCRC患者的中位总生存(OS)已增至30个月,近年其它靶向药物的使用也在增加,如阿柏西普和瑞格非尼。

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  瑞格非尼是口服多激酶抑制剂,阻滞与血管生成有关的多个蛋白激酶[VEGF受体1-3,酪氨酸受体激酶2 (TIE2),原癌基因KIT、RET、RAF1、BRAF和BRAF V600E,肿瘤微环境相关受体血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和纤维细胞生长因子受体(FGFR)]。III期研究显示接受过多种治疗的mCRC患者,瑞格非尼能改善OS,无进展生存(PFS)和疾病控制率(DCR),安全性较好,不会降低生活质量(QoL)。

  不过有研究指出尽管瑞格非尼统计学显示明显获益,但在临床却无明显治疗获益,中位OS和PFS增加不明显,而且可能不是所有亚组患者都获益瑞格非尼治疗。杂志上发文对瑞格非尼在不同mCRC亚组的有效性、毒性和QoL进行了全面回顾,尝试明确哪些人群可能获益、哪些人群可能不获益。

  二项前瞻性研究(CORRECT和CONCUR)证实瑞格非尼延长mCRC的OS和PFS,REBECCA 和CONSIGN队列研究也证实了这一结果。CORRECT研究随机纳入760例患者,以2:1接受瑞格非尼和安慰剂治疗,按是否接受过VEGF治疗、诊断转移的时间和地域分层。主要研究终点OS,第2次间期分析时瑞格非尼和安慰剂组的OS分别为6.4和5.0个月,转化为死亡风险降低23%;次要终点包括PFS和DCR,分别为1.9和1.7个月、41%和15%,瑞格非尼优于安慰剂。

  CONCUR研究纳入204例亚洲患者,以2:1接受瑞格非尼和安慰剂治疗,按照转移部位(单对多器官受累)和转移时间分层。主要研究终点OS,分别为8.8和6.3个月,瑞格非尼优于安慰剂,次要终点PFS和DCR,分别为3.2和1.7个月、51%和7%,同样是瑞格非尼优于安慰剂。

  REBECCA和CONSIGN二项开放式单臂研究也获得了类似结果。REBECCA是最大的瑞格非尼治疗mCRC的队列研究,纳入654例患者,特征与CORRECT研究相似,PFS 2.7个月和OS 5.5个月的结果与CORRECT研究相似。

  CONSIGN是瑞格非尼上市前的临床研究,主要研究终点是明确药物安全性,纳入2872例患者,中位PFS 2.7个月,野生KRAS和突变KRAS分别为2.8和2.5个月。

  CORRECT和CONCUR研究统计学上均显示瑞格非尼的OS更长,将与OS相关的其它因素进一步分析。CORRECT研究的中位OS增加33.3 %时的统计效力90 %,单侧0.025,假定对照组中位OS为4.5个月,最终分析需要582个事件,计划招募690例患者。第二次中期分析时,中位随访4.9个月,432例死亡,瑞格非尼较安慰剂增加生存1.4个月,OS有效性超过设定标准。

  CONCUR研究的统计学设定与CORRECT相似,但因入组例数少导致显著性水平和检测效力略低,单侧0.2,检验效力80%,假定中位OS改善33.3 %,最终分析需154个事件,纳入200例患者。最终分析时中位随防7.4个月,155例死亡,中位OS瑞格非尼较安慰剂延长2.5个月。

  采用Kaplan–Meier评估CORRECT和CONCUR研究中的OS和PFS,在最初2个月,曲线几乎重叠,这可能意味着部分患者对瑞格非尼耐药,不能获益,不过2个月后曲线分离,说明一部分患者对瑞格非尼敏感,OS和PFS可获益。

  最近ESMO开发的临床获益评分量表(MCBS)用于对临床有意义的治疗获益分级。ESMO-MCBS对III期研究中的无偏倚数据进行评分,治愈性治疗指辅助和新辅助治疗,最高级别获益A级,然后B级,最差C级;姑息性治疗评分5-1级,5和4为最高水平临床获益。CONCUR的ESMO-MCBS获益评分3,CORRECT评分1,而事实是CORRECT研究设计更具科学性,说明ESMO-MCBS工具有其局限性。

  CORRECT和CONCUR研究统计学上证实瑞格非尼在PFS和DC上获益,那么怎样解读这些结果呢?CORRECT研究中瑞格非尼和安慰剂的HR为0.49,二组中位PFS分别为1.9和1.7个月,中位值差别很小,但统计学差异显著;CONCUR研究中瑞格非尼和安慰剂的PFS的HR为0.31,统计学差异显著,分别为3.2 和1.7个月,差别也较小。

  这些数据说明Kaplan–Meier曲线对结果的比较优于特异性时间点比较,HR是所有人群治疗获益的良好预测因子,代表整个研究时间段内组间事件的相对风险,而中位值只代表某个时间点事件的发生风险。

  治疗缓解率和DCR结果存在矛盾,CORRECT研究中,无患者获完全缓解,瑞格非尼和安慰剂组分别有5个和1个患者获部分缓解,无统计学差异,但瑞格非尼组DCR明显改善,CONCUR研究的治疗缓解率和DCR与之相似。

  上述结果与贝伐单抗的研究数据相似,说明传统影像学标准,如RECIST标准可能不是评估生物制剂的最佳工具,瑞格非尼的主要作用是稳定疾病而非肿瘤缩小,形态学标准可能更好反应其治疗作用。CORRECT 和CONCUR研究中使用的是RECIST标准,这可能解释了为什么缺少肿瘤治疗反应。

  几项研究已经鉴定了瑞格非尼的安全性。 CORRECT研究中瑞格非尼组270例、安慰剂组35例出现3-4级治疗相关副反应,瑞格非尼最常见副反应包括手足皮肤反应、疲劳、腹泻、高血压和皮疹或皮肤剥脱。11例死亡与副反应有关,瑞格非尼组8例,安慰剂组3例。多数不良事件发生在治疗前2个周期,瑞格非尼组和安慰剂组分别有333和57例因副反应而调整药量。

  CONCUR研究中,瑞格非尼和安慰剂组分别有74例和10例患者发生3-4级治疗相关副反应,瑞格非尼常见严重副反应包括手足皮肤反应、高血压和代谢异常。19例因药物导致死亡,瑞格非尼组和安慰剂组分别为12例和7例,二组分别有97例和11例因副反应而调整药量。

  比较瑞格非尼在CORRECT和CONCUR研究中的安全性,二项研究中亚洲患者的事件发生率相似,纳入更多亚洲患者的CONCUR研究中手足皮肤反应和肝毒性更常见,疲劳和腹泻较少发生。REBECCA和CONSIGN的研究结果与之相似,分别有32%和57 %的患者发生3-4级副反应,最常见的是疲劳、手足皮肤反应、高血压和腹泻。REBECCA研究中副反应相对较低可能与回顾性研究有关。总之瑞格非尼的安全性可预测、也为大家熟知。

  尽管接受瑞格非尼治疗的患者有一半发生≥3级副反应,但因为毒性而停用治疗者极少,密切监控、早期预防和治疗手足皮肤反应、肝功能异常、高血压和皮疹是前2个治疗周期中最重要的内容。

  CORRECT和CONCUR研究中采用EORTCQLQ-C3、EQ-5D和VAS检验患者报告的生活质量,高EORTC QLQ-C30功能区域评分代表高水平的功能和健康的生活质量(HRQoL),而高水平症状区域评分代表症状严重,HRQoL采用曲线下面积(AUC)比较整个治疗期间的QoL,描述性方法比较个体的区域纵向变化。较高的EQ-5D评分代表更好的健康状态。

  CORRECT研究中第1-3周期的第1天评估QoL,以后每隔一个周期评估一次,瑞格非尼组和安慰剂组的EORTC QLQ-C30评分在基线和治疗结束时无差别,多数评分区域也没有差别,只有几个区域在1-2个周期时有差别。EQ-5D和VAS评分无差别。

  进一步分析整体健康状态和体力功能二个区域的HRQoL恶化时间,如果只是依据HRQoL数据,二组的恶化时间无差别,但如果将恶化重新定义为最早出现的有临床意义的HRQoL恶化、疾病进展或死亡,那么恶化时间分析则具有显著意义,表明瑞格非尼组患者恶化风险较安慰剂组降低。

  CONCUR研究结果与之相似,该研究中HRQoL问卷完成率很高,结果显示尽管瑞格非尼组的副反应事件发生率更高,但对HRQoL没有不良影响。

  为了筛选适合瑞格非尼治疗的患者,对CORRECT、CONCUR和REBECCA研究进行亚组分析。CORRECT研究分成25个亚组,包括种族、性别、年龄、地区、第一次诊断转移时间、既往抗癌药物治疗史、既往进行过几线治疗、转移后经过几线治疗、KRAS突变、基线ECOG评分和疾病原发位置。

  除了结直肠同时发病亚组,其余24个亚组瑞格非尼OS获益,结肠癌OS似乎优于直肠癌,不过结肠癌、直肠癌和结直肠同时组的PFS获益相似。进一步post hoc分析评估CORRECT研究中其它亚组中瑞格非尼的有效性。Yoshino研究显示瑞格非尼对日藉和非日藉患者作用相似,OS和PFS均有获益;Van Cutsem探讨了年龄是否影响瑞格非尼的作用,结果≥65岁和<65岁组患者的有效性和安全性无差别;Grothey探讨了哪些患者能获得较长PFS(>4个月),CORRECT研究中接受瑞格非尼治疗的505例患者中,98例有长PFS,此组患者的ECOG PS更好,肿瘤部位较少。

  CONCUR研究中接受瑞格非尼治疗的几乎所有亚组患者的OS和PFS均获益,82例未接受过靶向治疗患者的OS更长,但PFS无明显延长。更让人惊奇的是CONCUR研究中接受过靶向治疗患者的HR与CORRECT研究中的HR几乎一致,而CORRECT研究中所有患者都接受过靶向治疗,这说明如果更早使用瑞格非尼有效性可能更高,但需要进一步证实。

  REBECCA研究中的分组模式与CORRECT研究相似,唯一例外是基线≥2接受<160 mg治疗的患者分别为10%和20%,二项研究中PFS和OS结果相似。瑞格非尼治疗获益最多的患者是ECOG PS 0–1、转移出现晚、肝转移、初始剂量160mg/天的患者,此外转移位置≤2个、初始剂量≥120mg/天的患者OS获益最大。总之所有亚组mCRC患者均获益瑞格非尼治疗。

  生物学标志在筛查、诊断、预后、分期和治疗反应评估、优化治疗选择、个体化治疗时都有重要作用。最近有研究检测患者肿瘤和血的基因组,瑞格非尼作用靶点之一的PDGFR-β基因存在胚系突变,不过其重要性仍有待证实。另一个临床前研究发现瑞格非尼能增加含SH2区域的SHP-1酶活性,而该酶在CRC中有抑制肿瘤作用。

  根据生物学标志对CORRECT研究中的患者分组,评估瑞格非尼作用,遗传学生物标志由BEAMing技术明确,DNA取自肿瘤组织和治疗前血浆,另测定15个蛋白浓度,主要涉及血管生成和CRC发病机理,包括促血管生成素-2、白介素-6、白介素-8、PlGF、游离TIE-1、游离VEGFR-1、VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-A异构体121,BMP-7、巨噬细胞克隆刺激因子、基质细胞衍生因子-1、金属蛋白酶2组织抑制因子和vW因子,根据蛋白浓度高低将患者分为二组。

  血浆中鉴别出肿瘤相关突变KRAS 349例,PIK3CA 84例,BRAF 17例,因BRAF突变例数较少,未进一步分析。86例患者的肿瘤组织DNA检测为KRAS野生型,而BEAMing技术检测为KRAS突变;不论KRAS和PIK3CA突变状态及循环中DNA浓度,所有亚组患者瑞格非尼治疗均有OS和PFS获益;基线DNA浓度高与较短中位OS相关,说明DNA浓度可用作预后因子。

  游离TIE-1浓度虽然在单变量分析中显示HR有差别,不过多因素分析差别消失。白介素-8和PlGF可能成为预后标志,多因素分析差别仍存在。总之根据突变状态和蛋白浓度定义的各个亚组,瑞格非尼治疗均有临床获益。

  瑞格非尼是一种新型口服多激酶抑制剂,抑制VEGFR-1,-2 和 -3、c-Kit、TIE-2、 PDGFR-β、FGFR-1、Ret、RAF-1、BRAF和p38 MAP。临床前研究显示广谱抗肿瘤活性。

  CORRECT和CONCUR二项研究显示了瑞格非尼统计学的有效性,提高OS、PFS和DCR;统计学证实瑞格非尼能减少死亡风险和进展风险;瑞格非尼的DCR更高。此外REBECCA和CONSIGN研究是基于真实世界的数据,同样显示了相似的有效性。瑞格非尼在所有亚组、突变状态下均有临床获益。根据上述结果推测瑞格非尼对既往接受过治疗的mCRC具有临床获益。

  瑞格非尼的安全性可预测且为大家熟知,最常见副作用包括皮肤毒性、疲劳、高血压、粘膜炎、腹泻和甲状腺功能异常,紧密监控、早期预防和治疗副反应在前2个治疗周期中特别重要。虽然瑞格非尼组的副作用更多,但因为毒性而停止治疗的患者并不多,HRQoL也不受影响。瑞格非尼是mCRC治疗的一种选择,在NCCN、ESMO和SEOM中都有推荐,不过仍有必要进一步鉴别哪些患者更获益于该药治疗。